Мутация лейдена что это такое


Мутация Лейдена - причины, симптомы, кто подвержен

Мутация Лейдена является одной из основных причин тромбофилии. Патология является генетическим нарушением свертываемости крови. Более подробно о ее причинах и опасностях рассказывается в тексте.

Что это такое

Патологию иногда называют хронической тромбофилией. Мутация Лейдена впервые была выявлена в голландском городе Лейден в 1993 году, откуда и взяла свое название. По факту это мутация гена протромбина, при котором кодируется белок в крови и нарушается ее свертываемость.

У всех людей с фактором Лейдена развивается тромбофилия и появляются сгустки в сосудах.

У большинства пациентов болезнь проходит бессимптомно и зачастую не несет никакого вреда. Без специальной диагностики определить нарушение очень сложно.

Симптоматика зависит напрямую от места возникновения тромба. Это связано с тем, что сгустки могут появляться во всех типах кровеносных сосудов и локализовываться в любой точке организма.

Нередко тромбы вызывают повышение температуры тела из-за недостатка кислорода и возникновения воспалительного процесса в мягких тканях.

Причины

Нарушение имеет генетический характер и передается по наследству. Основная его причина – наличие сбоя в участке генной цепи, отвечающим за определенный фактор свертывания крови. Он называется F5 или проакцелерин.

Данная молекула белка вырабатывается печенью человека. Циркулируя в кровяной жидкости, он прикрепляется к тромбоциту и способствует увеличению уровня протромбина.

Предрасполагающими факторами к развитию патологии является наличие данной болезни у одного или обоих родителей. Также на образование нарушения влияет гормональная терапия, период климакса, инфекционные патологии, оперативные вмешательства.

Чем опасна

Фактор Лейдена нарушает свертываемость крови, из-за чего могут возникнуть сопутствующие заболевания. Это предрасположенность к формированию тромбов, которые образуются в сосудах и закупоривают их. В результате чего и возникают проблемы.

  1. Варикозное расширение вен – патология, возникающая из-за закупорки сосудов, нарушения работы клапанов и эластичности стенок вен и артерий.
  2. Атеросклероз – это заболевание сердечно-сосудистой системы, которое возникает в большей части из-за повышенного холестерина в крови. Если в этот момент есть нарушение свертываемости, бляшки образуются не только из жира, но их частиц загустевшей крови.

Мутация Лейдена и беременность плотно связаны между собой, потому что патология влечет осложнения для плода и будущей мамы.

Заболеванию могут подвергаться представители обоих полов, но риск возникновения болезни выше у женщин во время вынашивания ребенка.

Нужна ли диагностика

Диагностика необходима, потому что она позволит определить и контролировать активность патологии. Чем раньше мутация Лейдена выявлена, тем проще ее корректировать и проводить профилактику против множества заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Чтобы подтвердить или опровергнуть наличие мутации свертываемости крови, специалисты проводят следующие методы диагностики:

  • изучение анамнеза, хронический и врожденных патологий;
  • развернутая коагулограмма – тесты для диагностики системы гемостаза, позволяющие определить интенсивность тромбообразования.

Если определяется наличие мутации и ее осложнения, тогда рекомендуется проводить УЗИ и МРТ, чтобы определить количество тромбов, их локации и размеры.

В отдельных случаях назначается хирургическое вмешательство, потому что оторвавшийся тромб – это осложнение и возможный летальный исход.

Риски

В первую очередь в группе риска находятся беременные женщины. Данная проблема часто связана с рисками выкидыша или замирания плода. Также у беременных женщин из-за мутации Лейдена возникает кислородное голодание, приводящее к неправильному развитию ребенка.

Изменение гормонального фона при климактическом периоде, прием контрацептивов, склонность к рецидивирующему тромбозу также являются факторами риска. Чтобы этого избежать и минимизировать негативные последствия, рекомендуется принимать все препараты, прописанные врачом.

Профилактические меры

При лейденовской мутации нужно проводить определенные профилактические меры, чтобы уберечься от образования тромбов и снизить количество уже имеющихся. Нужно придерживаться следующих правил:

  • регулярный прием рекомендованных лечащим врачом препаратов для разжижения крови;
  • отказ от вредных привычек – прием алкоголя, курения, наркотических веществ;
  • правильное питание, отказ от жирной, острой и соленой пищи.

Кроме этого на кровеносную систему благоприятно влияет свежий воздух. Для достаточного количества кислорода нужно ежедневно проветривать помещение, каждый день выходить на улицу на прогулки.

Совет: людям с болезнью Лейдена рекомендуется 1-2 раза в год проходить обследования у флеболога и кардиолога.

Лейденовский фактор – это не приговор. Большинство людей живут всю жизнь и не подозревают, что у них есть такое отклонение. Если же появляются симптомы в виде отечностей, болей, нарушения частоты сердечных сокращений – нужно пройти обследование у врачей.

Материал подготовлен
специально для сайта venaprof.ru
под редакцией врача Глушаковой Н.А.
Специальность: терапия, кардиология, семейная медицина.

venaprof.ru

Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)

Маркер связан с устойчивостью к действию активированного протеина С системы свертываемости крови (Лейденовская мутация). Исследуется для выявления генетической предрасположенности к тромбоэмболии, тромбозам, преэклампсии, тромбоэмболическим осложнениям во время беременности, ишемическому инсульту. Имеет прогностическое значение при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена – F5

OMIM*612309

Локализация гена на хромосоме – 1q24.2

Функция гена

Ген F5 кодирует свертывающий фактор V (фактор Лейден), основной плазматический белок, регулирующий свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.

Генетический маркер FG1691A

Мутация гена F5 проявляется в замене гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 и обозначается как генетический маркер G1691А (синонимы: фактор V Лейден, мутация Лейден, Лейденовская мутация). Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аргинин на глутамин.

G1691A – замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 последовательности ДНК, кодирующей белок F5.

Arg506Gln – замена аминокислоты аргинина на глутамин в аминокислотной последовательности белка F5. 

Возможные генотипы

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля А составляет от 1 до 8 % в различных популяциях.

Ассоциация маркера с заболеваниями

  • Тромбоэмболия
  • Тромбоз
  • Преэклампсия
  • Тромбоэмболические осложнения во время беременности
  • Ишемический инсульт
  • Риск тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии

Общая информация об исследовании

Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений и тромбообразования, то есть тромбофилии.

Наследственная тромбофилия (патология, обуславливающая повышенную склонность к тромбообразованию) – одно из самых распространенных генетических нарушений. Она часто остается недиагностированной и проявляется обычно в форме тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии. Нарушение свертываемости крови при наследственной тромбофилии в большинстве случаев вызывается изменениями в генах факторов свертывания крови II и V, связанными с известными генетическими маркерами (F2 G20210A, F5 G1691A). Именно они играют главную роль в развитии тромбофилии и ассоциированных с ней заболеваний.

Ген F5 кодирует свертывающий фактор V, плазматический белок, постоянно циркулирующий в неактивной форме в крови. Его активация осуществляется белком – тромбином (F2), который с помощью ионов кальция объединяет вместе тяжелую и легкую цепь фактора V. Активированный фактор V (Vа) является основным белком, регулирующим свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.

Замена в положении 1691 аденина на гуанин в гене F5 приводит к замещению в молекуле белка F5 аминокислоты аргинина на глутамин в положении 506. Это один из трех участков фактора V, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом — активированным протеином C. При таком изменении в гене фактора V (мутация Лейден) риск образования тромбов значительно увеличивается за счет отсутствия возможности негативной регуляции работы фермента. Мутация в гене F5 наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена.

Проявление тромбофилических генетических мутаций зависит также от возраста, факторов окружающей среды и наличия других мутаций. У носителей аллеля, предрасполагающего к тромбофилии, заболевание может не проявляться до воздействия провоцирующих факторов, таких как беременность, прием оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение.

Наряду с повышенным риском тромбозов наследственная тромбофилия может увеличивать вероятность развития акушерских и гинекологических осложнений (привычное невынашивание, задержка внутриутробного развития плода, гестозы и др.).

По исследованиям Gerhardt et al. (2000), среди беременных женщин с наличием в анамнезе венозной тромбоэмболии распространенность фактора V Лейден составила 43,7 %, по сравнению с 7,7 % среди здоровых женщин.

Риск тромбоза повышается при совместном носительстве мутации в гене F5 и по генетическому маркеру MTHFR (C677T), а также при наличии 20210G-мутации в гене протромбина. Такие сочетания увеличивают риск тромбофилии в раннем возрасте и способствуют более тяжелым тромбозам.

В исследованиях Casas et al. (2004) была показана ассоциация наличия мутации Лейден с ишемическим инсультом.

С другой стороны, мутация Лейден может быть выгодной с эволюционной точки зрения. Это объясняется тем, что у женщин – носительниц этой мутации имеется такое преимущество, как сниженный риск кровотечений при родах. Таким образом, высокая распространенность потенциально вредной мутации среди населения в целом может быть результатом эволюционного отбора.

Своевременная диагностика генетической предрасположенности к повышенной свертываемости крови и ранние профилактические и/или лечебные мероприятия помогут избежать серьезных последствий для сердечно-сосудистой системы и ассоциированных тяжелых заболеваний. Кроме того, профилактика тромбоэмболических осложнений важна для безопасного течения беременности при наличии наследственной тромбофилии.

Интерпретация результатов

  • G/G – генотип, не предрасполагающий к повышению свертывания крови
  • G/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гетерозиготной форме
  • A/A – генотип, предрасполагающий к повышению свертывания крови, в гомозиготной форме

Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

 Скачать пример результата

Исследование рекомендуется проводить в комплексах:

helix.ru

про мутации - мутация лейдена и беременность - запись пользователя РОМАШКА (aehpbr) в сообществе ЭКО - мама в категории Гемостаз (+ИГ и ЛИТы)

Информационное письмо от общества акушеров-гинекологов по итогам последних методических рекомендаций и материалам Национального конгресса «Дискуссионные вопросы современного акушерства» Санкт-Петербург 1-3 июня 2011 г

Калининград июль 2011

Целью данного письма является расширение

знаний врачей акушеров-гинекологов о наследственных

нарушениях в системе гемостаза при беременности.

Состояние системы гемостаза зависит от хрупкого динамического равновесия процесса коогуляции и фибринолитической системы. Беременность приводит к существенным изменениям гемостаза. В целом при беременности двукратно усиливается коагуляционный потенциал и в напряженном состоянии пребывает антикоогуляционная защита.

При этом может существовать предрасположенность к тромбозу, которая обозначается термином тромбофилия. Условно тромбофилию подразделяют на наследственную и приобретенную. К приобретенным формам относят антифосфолипидный синдром. Наследственная тромбофилия генетически обусловлена. Носительство генетических дефектов в системе свертывания крови и фибринолиза значительно повышает риск тромбоза. Беременность это своеобразный экзамен на наличие скрытой или приобретенной тромбофилии и способной реализоваться не только в форме тромбоза, но и типичных акушерских осложнений (Макацариа А.Д.).

Открытие антифосфолипидного синдрома (АФС) в 1987г. и целого ряда генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающим к разнообразным тромботическим осложнениям: мутация фактора V Лейден, мутация протромбина G20210А, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (МTHFR C677T), полиморфизм гена активатора плазминогена(РАI-1 4G\5G), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, как основных причин наследственных и приобретенных форм тромбофилических состояний привело к пересмотру патогенеза многих акушерских осложнений, включая синдром потери плода (СПП), задержку внутриутробного роста плода (СРЗП) и антенатальную гибель плода, преэклямпсию, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты и др.(А.Д.Макацариа, 2008г).

Современные результаты медико-биологических исследований последних лет заставляют переосмысливать практические моменты при ведении беременных. Уже сегодня должны выявляться мутации (полиморфизм) генов, кодирующих компоненты плазменного звена гемостаза, компоненты тромбоцитарных мембран, компоненты определяющие функцию эндотелия. Скрининг таких дефектов поможет на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациенток.

Настало время обследовать женщин на наследственные тромбофилии. В первую очередь это должны быть женщины, принимающие контрацептивы, женщины, которым предстоит обширная операция (принимая во внимание высокий процент кесарева сечения в современном акушерстве), женщин у которых были потери беременностей или осложнения в их течении.

В первую очередь это касается системы свертывания крови, дефекты в которой могут долго себя не проявлять и возникать только при беременности. Выявление этих мутаций помогает предотвращать развитие заболеваний и их осложнений. Врач должен понимать результаты генетического анализа, на основании которого назначается патогенетически обоснованное лечение.

В связи с этим практикующему врачу акушеру-гинекологу необходимы знания о клиническом значении выявления полиморфизма в следующих генах свертывающей системы крови .
1. Ген протромбина-PRT
2. Ген V фактора -FV
3. Ген фибриногена - FGB
4. Ген ингибитора активатора плазминогена - PAI-1
5. Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена - GPIII a
6. Ген интегрина альфа- 2 -GPIa
7. Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена - GPIb
8. Ген метилентентетрагидрофолатредуктазы - МТНFR

Протромбин синтезируется в печени и является главным фактором в каскадном процессе свертывания крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин - первая стадия образования кровяного сгустка. Мутация гена протромбина (G20210А) характеризуется заменой нуклеотида гуанина (G) нуклеотидом аденин (А) в позиции 20210. Эта мутация повышает уровень протромбина в крови в полтора-два раза. Увеличение уровня активности протромбина приводит к 5 кратному увеличению риска развития венозного тромбоза. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G\A). Мутация в гене протромбина встречается примерно у 2-5% здорового населения, у 7-8% женщин с потерей плодов во время беременности и у женщин перенесших преждевременную отслойку плаценты. А при сочетании с другими мутациями, особенно с Лейденской мутацией V фактора, риск тромбоза повышается почти в 100 раз.

Фактор V - коагуляционный- является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Мутация гена называется Лейденской ( по имени города в Нидерландах, в котором была выявлена эта семейная патология). Мутация гена приводит к замене аминокислоты Arg на Gln в позиции 506. Это точечная мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента, С-белка. Последний уже не может препятствовать образованию активной протромбиназы, которая и запускает каскадный процесс тромбообразования. Распространенность мутации 2-6%. Наличие мутации увеличивает риск венозной тромбоэмболии в 7 раз у гетерозигот и в 80 раз у гомозигот.
Риск развития увеличивается при сочетании с мутацией Т полиморфизма С677Т гена метилтетрафолатредуктазы. Особенно опасно наличие мутации Лейдена у женщин, использующих гормональную контрацепцию и, следовательно, целесообразно ее определение перед их назначением.
У женщин с лейденской мутацией фактора V повышается риск развития осложнений беременности: привычное невынашивание беременности, задержка развития плода, развитие гестоза
Совсем недавно опубликованы данные о частом сочетании мутации гена v фактора и гена протромбина. Для сочетания этих форм характерны очень ранние тромбозы в возрасте 20-25 лет с увеличением частоты тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.
Группы риска по Лейденской мутации
1. Родственники лиц, имевших случаи венозного тромбоза в раннем и молодом возрасте
2. Молодые люди с перенесенным возвратным венозным тромбозом
3. Пациенты с первыми проявлениями венозного тромбоза в возрасте 50 или моложе
4. Молодые люди, перенесшие венозный тромбоз необычной локализации, например, тромбоз брыжеечной вены
5. Беременные женщины, имевшие случаи венозного тромбоза
6. Женщины с привычным невынашиванием беременности

Фибриноген FGB - основной компонент тромбов. Мутация фибриногена G455A сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов в 2-4 раза. Распространенность такой мутации составляет 5-10%

Ингибитор активатора плазминогена 1 типа - РАI -1 является компонентом фибринолитической системы крови и играет важную роль в стабилизации фибрина, ремоделировании сосудов, клеточной миграции, РАI связывается с тканевым активатором плазминогена и ингибирует активность плазминогена, что снижает фибринолиз. Мутация 4G - в промоторной области увеличивает транскрипцию гена и в результате концентрация ингибитора в плазме на 25% больше
В популяции нормальных генотипов 5G/5G- 24%., 4G/5G- 50%, мутации-4G/4G-26%.
Повышение РАI увеличивает риск коронарного синдрома и инфаркта миокарда.
У женщин с генотипом 4G/4G повышен риск осложнений беременности, поскольку угнетен фибринолиз, который играет важную роль в формировании системы мать-плацента-плод. У мужчин в 5 раз повышается риск коронарного тромбоза, при патологии коронарных сосудов генотип 4G/4G ассоциирован с развитием внезапной смерти.

Тромбоцитарные гены: Ген интегрин альфа-2, ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIа, ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPI

Интегрин aльфа-2,- это сложный белок гликопротеин GPIa является основным рецептором коллагена на тромбоцитах и участвует в первичном и вторичном гемостазе. Частота мутации альфа 2-интегрина (C807Т)-30-54% и является фактором риска тромбозов, инфаркта и инсульта .Норма С/С, гетерозигота С/Т, мутантная гомозигота Т/Т.

Гликопротеин GPIIIa входит в состав комплекса рецептора фибриногена на поверхности тромбоцитов, который взаимодействует с фибриногеном и фактором Виллебрандта, в результате происходит агрегация тромбоцитов. Норма GPIIIa -1a/1a. Гетерозигота GPIIIa -1a/1b. Мутантная гомозигота GPIIIa -1b/1b.

Гликопротеин GPIb также является геном тромбоцитарного рецептора фибриногена. Норма - A1 /A1. Гетерозигота - A1 /A2. Мутантная гомозигота - A2 /A2.
Мутации тромбоцитарных генов приводят к изменению иммуногенных свойств, вызывают аутоиммунный ответ и повышают свертывамость крови.

Фермент метилентетрагидрофолат-редуктаза ( МTHFR) играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты и синтеза ДНК, обеспечивая превращение аминокислоты гомоцистеин в метионин. Снижение уровня активности фермента МTHFR приводит к накоплению гомоцистеина в плазме и отложению гомоцистеина на эндотелии сосудов.
В этом гена клиническое значение имеют 2 мутации С6777 Т и А1298С
Мутация 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы (( МTHFR) - С 677 Т
Норма обозначается как С677С, гетерозигота - С677Т, мутантная гомозигота - Т677Т
У гетерозигот - активность фермента снижена на 30%, у гомозигот - на 70%.
Частота встречаемости Т-аллеля 30-40% в популяции.
При мутации 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы (( МTHFR) - С 677 Т обязательно определение гомоцистеина, во время беременности следует проводить постоянный контроль уровня гомоцистеина, т.к. в условиях гипергомоцистеинемии высок риск патологии беременности.

Клиническое значение мутации ( МTHFR):

  • Гипергомоцистеинемия -одна из причин эндотелиальной дисфункции беременных, проявляющейся поздним токсикозом и др.осложнениями - отслойка плаценты, задержка роста плода.
  • Формирование врожденных пороков развития нервной системы.
  • Прямое токсическое действие гомоцистеина на НС плода.
  • Высокий риск незаращения нервной трубки плода при ТТ-генотипе.
  • При сочетании с мутацией ф.V- риск венозных тромбозов увеличивается в десятки раз.

В первоочередном порядке рекомендуетсмя обследовать на врожденные тромбофилии женщин из групп риска:

  • перед назначением гормональных контрацептивов,
  • с отягощенным тромботическим анамнезом
  • с антифосфолипидным синдромом,
  • с гипермоцистеинемией,
  • перед стимуляцией овуляции или ЭКО,
  • с сопутствующей экстрагенитальной патологией: варикозная болезнь, ожирение, сахарный диабет, роевматизм, протезы сосудов и клапанов сердца,
  • беременных с отягощенным акушерск-гинекологическим анамнезом,
  • беременные старше 35 лет.

Оценка риска тромбофилий

Часто встречаются мутации сразу в нескольких генах у одной пациентки, это так называемая, мультигенная форма тромбофилии.
Для оценки степени риска предложена таблица (М.С.Зайнулина, В.С.Баранов и соавт. 2009г.

Оценка риска тромбофилического полиморфизма

гомозигота гетерозигота Мутация FVЛейден 4 3 Мутация протромбина G 20210A 4 3 Полиморфизм в гене фибриногена 1 0 Полиморфизм в гене 4G\5G РАI-1 2 1 Полиморфизм в гене метилентетрагидрофолат-редуктазы МТГФР С677Т 3 2 Полиморфизм GP IIIa1565 T\C 2 1 Полиморфизм GPIa 807C\T 2 1 4 балла и выше - высокий риск 2-3 балла умеренный риск

При высокой степени риска показана специфическая профилактика, которая состоит в назначении противотромботических препаратов.

доминантный аллель это

www.babyblog.ru

Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)

Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)

Название гена – F5

OMIM*612309

Локализация гена на хромосоме – 1q24.2

Функция гена

Ген F5 кодирует свертывающий фактор V (фактор Лейден), основной плазматический белок, регулирующий свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.

Генетический маркер FG1691A

Мутация гена F5 проявляется в замене гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 и обозначается как генетический маркер G1691А (синонимы: фактор V Лейден, мутация Лейден, Лейденовская мутация). Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аргинин на глутамин.

G1691A – замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 последовательности ДНК, кодирующей белок F5.

Arg506Gln – замена аминокислоты аргинина на глутамин в аминокислотной последовательности белка F5. 

Возможные генотипы

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля А составляет от 1 до 8 % в различных популяциях.

Ассоциация маркера с заболеваниями

  • Тромбоэмболия
  • Тромбоз
  • Преэклампсия
  • Тромбоэмболические осложнения во время беременности
  • Ишемический инсульт
  • Риск тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии

Общая информация об исследовании

Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений и тромбообразования, то есть тромбофилии.

Наследственная тромбофилия (патология, обуславливающая повышенную склонность к тромбообразованию) – одно из самых распространенных генетических нарушений. Она часто остается недиагностированной и проявляется обычно в форме тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии. Нарушение свертываемости крови при наследственной тромбофилии в большинстве случаев вызывается изменениями в генах факторов свертывания крови II и V, связанными с известными генетическими маркерами (F2 G20210A, F5 G1691A). Именно они играют главную роль в развитии тромбофилии и ассоциированных с ней заболеваний.

Ген F5 кодирует свертывающий фактор V, плазматический белок, постоянно циркулирующий в неактивной форме в крови. Его активация осуществляется белком – тромбином (F2), который с помощью ионов кальция объединяет вместе тяжелую и легкую цепь фактора V. Активированный фактор V (Vа) является основным белком, регулирующим свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.

Замена в положении 1691 аденина на гуанин в гене F5 приводит к замещению в молекуле белка F5 аминокислоты аргинина на глутамин в положении 506. Это один из трех участков фактора V, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом — активированным протеином C. При таком изменении в гене фактора V (мутация Лейден) риск образования тромбов значительно увеличивается за счет отсутствия возможности негативной регуляции работы фермента. Мутация в гене F5 наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена.

Проявление тромбофилических генетических мутаций зависит также от возраста, факторов окружающей среды и наличия других мутаций. У носителей аллеля, предрасполагающего к тромбофилии, заболевание может не проявляться до воздействия провоцирующих факторов, таких как беременность, прием оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение.

Наряду с повышенным риском тромбозов наследственная тромбофилия может увеличивать вероятность развития акушерских и гинекологических осложнений (привычное невынашивание, задержка внутриутробного развития плода, гестозы и др.).

По исследованиям Gerhardt et al. (2000), среди беременных женщин с наличием в анамнезе венозной тромбоэмболии распространенность фактора V Лейден составила 43,7 %, по сравнению с 7,7 % среди здоровых женщин.

Риск тромбоза повышается при совместном носительстве мутации в гене F5 и по генетическому маркеру MTHFR (C677T), а также при наличии 20210G-мутации в гене протромбина. Такие сочетания увеличивают риск тромбофилии в раннем возрасте и способствуют более тяжелым тромбозам.

В исследованиях Casas et al. (2004) была показана ассоциация наличия мутации Лейден с ишемическим инсультом.

С другой стороны, мутация Лейден может быть выгодной с эволюционной точки зрения. Это объясняется тем, что у женщин – носительниц этой мутации имеется такое преимущество, как сниженный риск кровотечений при родах. Таким образом, высокая распространенность потенциально вредной мутации среди населения в целом может быть результатом эволюционного отбора.

Своевременная диагностика генетической предрасположенности к повышенной свертываемости крови и ранние профилактические и/или лечебные мероприятия помогут избежать серьезных последствий для сердечно-сосудистой системы и ассоциированных тяжелых заболеваний. Кроме того, профилактика тромбоэмболических осложнений важна для безопасного течения беременности при наличии наследственной тромбофилии.

helix.ru

Лейденская мутация

Лейденская мутация

Повышенная свертываемость крови характерна для часто встречающейся аномалии фактора V (лейденская мутация), при которой этот фактор становится устойчивым к действию протеина С. Этот дефект есть у 20-50% больных с рецидивирующими венозными тромбозами и эмболиями.

Было замечено, что у некоторых больных с рецидивирующими венозными тромбозами и эмболиями добавление к плазме активированного протеина С не вызывает удлинения АЧТВ . В последующем у всех этих больных была обнаружена одна и та же мутация гена фактора V : замена аргинина на глутамин в положении 506. При этом исчезает место расщепления фактора V протеином С, и действие активированного фактора V продлевается.

Примерно 3% населения гетерозиготно по этому гену; предполагается, что 25% случаев рецидивирующих тромбозов глубоких вен и ТЭЛА связаны с этой мутацией. Этот дефект опасен как сам по себе, так и в сочетании с другими тромбогенными факторами.

Так, гетерозиготность по этому аллелю повышает риск венозных тромбозов и эмболии в течение жизни в 7 раз. При сочетании же с беременностью или приемом пероральных контрацептивов риск возрастает в 15 раз.

При гомозиготности риск тромбозов увеличивается в 20 раз.

Риск растет также с возрастом и при сочетании лейденской мутации с другими дефектами, имеющими низкую пенетрантность (например, с дефицитом протеина С или дефицитом протеина S ).

Открытие этого дефекта позволяет по-иному взглянуть на многочисленные факторы риска венозных тромбозов и эмболии, выявленные в ранних исследованиях.

В ходе клинического испытания "Исследование здоровья врачей" лейденская мутация была обнаружена примерно у 3% американских врачей-мужчин. У тех, у кого впоследствии развился тромбоз глубоких вен , лейденская мутация встречалась в 3 раза чаще. У лиц с этой мутацией после отмены антикоагулянтов (минимальная длительность курса - 3 мес) гораздо чаще возникали повторные тромбозы.

Ссылки:

medbiol.ru

Наша справка по молекулярно-диагностическим исследованиям

Дополнительная информация для статей по молекулярно-диагностическим исследованиям

(все статьи смотри у Лаборатории генетической диагностики)

I. Мутация гена MTHFR C677T

Фермент метилтетрогидрофталатредуктаза (MTHFR) катализирует реакцию превращения фолиевой кислоты (фолата) в активную форму, которая участвует в синтезе аминокислоты метионина, отвечающей за метилирование ДНК при делении клетки и устранении избытка аминокислоты гомоцистеина, обладающей выраженным токсическим действием. У носителей мутации MTHFR C677T отмечается снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения, в результате чего развиваются такие неблагоприятные эффекты как:

1) Недостаточность метилирования ДНК

Ведет к образованию легкофрагментируемой структуры ДНК, в большей степени уязвимой к действию повреждающих факторов, чем ДНК здорового человека. При этом отмечается нерасхождение хромосом, возникновения генетических нарушений у плода (поли - , анеуплоидия) и повышения риска рождения ребенка Дауна, так же нарушается .клеточный цикл делящихся клеток вплоть до их гибели (апоптоза).

2) Недостаточность фолиевой кислоты

Недостаточность активной формы фолата, сопровождающаяся накоплением токсичного гомоцистеина в крови, приводит к нарушению деления клеток плода во время беременности и увеличению частоты врожденных пороков развития центральной нервной системы (ВПР ЦНС). Вследствие этого повреждается внутрисосудистая клеточная выстилка- эндотелий, с последующим тромбозом и запускается механизм тяжелого осложнения беременности - гестоза. Тромбоз межворсинчатого пространства плаценты приводит к снижению поверхности обмена кислородом и питательными веществами между кровью матери и плода, что также чревато самыми тяжелыми осложнениями, вплоть до синдрома потери плода, отмечающемуся у 41, 2% женщин-носительниц мутации MTHFR C677T (по последним данным в структуру синдрома потери плода помимо привычного невынашивания беременности также включены неразвивающаяся беременность, мертворождаемость и неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности).

Другим важным следствием недостаточности фолиевой кислоты является развитие врожденной патологии центральной нервной системы у плода. Дефекты нервной трубки являются одними из самых серьезных врожденных пороков, spina bifida и анэнцефалия - наиболее часто встречающиеся среди них. По статистике, каждый год в мире рождается 500000 детей с такими аномалиями. Дефекты нервной трубки развиваются вследствие нарушений её закрытия либо, в некоторых случаях, в результате повторного открытия. Анэнцефалия приводит либо к мертворождению, либо к скорой смерти после рождения, в то время как новорожденные со spina bifida сегодня выживают, особенно при интенсивном лечении и хирургических вмешательствах. Но эти дети чаще всего становятся тяжелыми инвалидами с параличами и нарушениями тазовых функций, в легком варианте - с кифозами и сколиозами.

3) Повышенная концентрация гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия)

Известно, что мутация С677Т сопровождается гипергомоцистеинемией (ГГЦ)- повышением в крови уровня гомоцистеина. Доказана роль ГГЦ в патогенезе раннего инфаркта миокарда и тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхностных вен, тромбоза сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний (эпилепсия) и др. Имеются данные о связи ГГЦ с развитием синдрома Дауна. В последние же годы, ГГЦ связывают с акушерской патологией, включая привычные выкидыши, гестозы плацентарную недостаточность, задержку внутриутробного развития плода, врожденные пороки развития, дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца и почек).

Кроме вышеперечисленных заболеваний мутации в гене MTHFR часто приводят к различным нарушениям с широким спектром клинических симптомов: умственное и физическое отставание в развитии, нефропатии, кардиоваскулярные и нейродегенеративные заболевания, диабет, рак (в т.ч. рак молочной железы) и д. р.

Показаниями для направления на диагностику мутантного варианта гена MTHFR являются:

  • антифосфолипидный синдром
  • повышенный уровень гомоцистеина крови (гипергомоцистеинемия), сердечно-сосудистые заболевания (в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда), атеросклероз, атеротромбоз
  • химиотерапия рака до или в процессе беременности
  • семейная предрасположенность к пренатальной смерти плода и осложнениям беременности, приводящим к врожденным порокам развития: дефектам нервной системы плода, анэнцефалии, деформации лицевого скелета (волчья пасть, заячья губа)
  • полипоз кишечника, колоректальная аденома при употреблении алкоголя, рак прямой кишки
  • семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, наличие мутаций генов BRCA
  • цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилловирусными инфекциями
II. Мутация в гене фактора свертывания V(FV Leiden)

Фактор V свертывания крови (коагуляционный фактор) - это высокомолекулярный белок, отвечающий за образование фибрина - конечного продукта реакции свертывания крови. Особенностью системы свертывания крови является гармоничное сочетание комплекса реакций, позволяющего организму эффективно справиться с кровотечением и не допустить тромбирования сосудов там, где кровотечения нет. Важным моментом антикоагуляционного каскада является ограничение тромбообразования специализированным ферментом- активированным протеином С (АРС). В нормальном состоянии протеин С инактивирует фактор V. защищая организм от чрезмерной коагуляционной активности факторов свертывания, но лейденская мутация придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию протеина С, что приводит к гиперкоагуляции. Соответственно, риск образования тромбов повышается. В обычном состоянии у носителя лейденской мутации может и не быть тромбозов. Тромбозы развиваются при наличии дополнительных факторов риска: беременности, приема гормональных контрацептивов, повышения уровня гомоцистеина, мутаций MTHFR и гена протромбина, антифосфолипидных антител.

Во время беременности, самой по себе являющейся состоянием, увеличивающим риск тромбозов в 5-6 раз, наличие лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений: невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), недоразвития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности. Чаще всего у женщин с лейденской мутацией обнаруживаются тромбозы в плаценте, что и является причиной повышенного риска развития всех вышеперечисленных осложнений.

Кроме того, наличие мутации Лейден повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов, по крайней мере, в 3-6 раз и приводит к артериальным тромбоэмболиям, инфаркту миокарда и инсульту.

Важно отметить, что гомоцистеинемия сама по себе приводит к развитию резистентности к АРС, поэтому такое сочетание становится особенно опасным. Кроме того, сочетание лейденской мутации с мутацией гена протромбина G2021ОА встречается чаще, чем этого можно было бы ожидать при случайном распределении. Все это указывает на важность достаточно полного обследования пациента при подозрении на наличие тромбофилического состояния.

Показаниями для направления на диагностику мутантного варианта гена MTHFR являются:

  • венозный тромбоз, развитие тромбоэмболических заболеваний в молодом возрасте; рецидивирующий характер тромбоэмболизмов
  • сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе
  • заместительная гормонотерапия, прием гормональных контрацептивов
  • невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность
  • внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты
  • предоперационная подготовка пациентов к большим полостным (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.)
III. Мутация в гене фактора свертывания II (протромбин G 20210 А)

Мутация гена протромбина G2021 ОА характеризуется повышением уровня протромбина сыворотки, приводя к состоянию «гиперкоагуляции», отражающемуся в трехкратном увеличении риска венозного тромбоза для всех возрастов и обоих полов. Данная мутация сопряжена с высоким риском тромбозов не только в периферических венах и венах головного мозга, но и в артериях, повышая риск развития ишемических инсультов и ишемической болезни сердца в 1,3 раза особенно среди молодых людей (<55 лет) и женщин. Этот риск далее увеличивается при сопутствующем наличии мутации F5 Лейдена и таких тромботических факторов риска, как оральные контрацептивы, неподвижность, беременности и послеродовый период, курение (при наличии генотипа G20210A повышает риск инфаркта миокарда более чем в 40 раз).

Наиболее частыми осложнениями при беременности является возникновение микротромбозов, приводящих к выкидышам в первом триместре. Так же мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией и является фактором риска всех осложнений, связанных с мутацией F5 Leiden (невынашивание беременности фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты). Сочетание лейденской мутации с мутацией гена протромбина G20210A встречается чаще, чем этого можно было бы ожидать при случайном распределении.

По последним данным наличие одновременно нескольких генетических маркеров (MTHFR С677Т, FV Leiden, G20210A) значительно влияет на возрастание риска развития тромболитических осложнений, чем в случае носительства только одной из этих мутаций. При сочетании нескольких дефектов отмечается повышение риска тромбофилии для пациенток с синдромом потери плода до 55,7%, в группе ранних выкидышей-55,6%, группе поздних выкидышей-62,3%, для ранних преэмбриональных потерь-39,3% (для сравнения: при наличии только мутации протромбина значения в группе ранних и поздних выкидышей составляют 4,2% и 3,0% соответственно).

Сочетание нескольких мутаций

Сочетание лейденовской мутации FV и термолабильной мутации MTHFR увеличивает риск развития венозных тромбозов в 8 раз.

При сопутствующем приёме оральных контрацептивов- до 30 раз.

FV G1691A Arg506Gln MTHFR C677T A223V
Мутантный вариант не чувствителен к ингибитору активированной формы фактора V свертывания Мутация С677Т приводит к аминокислотной замене (аланин-валин в позиции 223), что влечет за собой снижение активности фермента
Частота мутантного аллеля составляет 3-8% в европейских популяциях. Частота мутантного аллеля сотавляет 15-20% в европейских популяциях.
Во всех исследованиях подтверждается ассоциация мутантного аллеля с повышенным риском развития тромбозов. Риск развития тромбозов, гипергомоцистеинемия, преэклампсия, дефекты нервной трубки, ассоциативная связь с колоректальным раком.
Рекомендации

Образ жизни, исключающий длительное позиционное сдавливание конечностей.

Компенсаторная диета с фолиевой кислотой, витаминами В6, В12, В1. Исключить отклонения в обмене Se, Co, Fe, Zn, Mg, Ca, Cr, Na, K.

www.vitasite.ru

Вессел Дуэ Ф (мутация Лейдена) и имплантация - запись пользователя Holly (id1708039) в сообществе Зачатие в категории Негинекологические заболевания и зачатие

Всем привет!

Девочки, у кого есть опыт общения с гемостазом в процессе планирования и вынашивания, к Вам такой вопрос.

Б не получается 5 лет (один раз была БХБ, подтвержденная ХГЧ, 4 года назад). За всё время обследования из того, что может быть причиной отсутствия зачатия, был выявлен скачкообразно повышающийся пролактин и микроаденома гипофиза - 4й цикл на Достинексе.

Сдала анализ на полиморфизмы генов тромобилии. Выявили 2 мутации, одна из которых - мутация Лейдена, гетерозигота.

Гемостазиограмма, Д-димер всегда в норме. РФМК был один раз незначительно повышен - чуть выше верхней границы (как раз через полтора месяца после БХБ), гемостазиолог сказал, что РФМК не настолько повышен, чтобы подозревать что-то. Тем более, что при повторной сдаче он был норм.

АФС нет, сдавала на антитела, на волчаночный АК.

Гемостазиолог подозревает, что мутация Лейден может быть причиной отсутствия имплантации эмбриона - после возможного зачатия кровь ситуативно сгущается и микротромбики не дают прикрепиться эмбриону.

Для предотвращения этого она назначила Вессел Дуэ Ф, максимум на 3 цикла (начинаю с этого цикла, послезавтра). Сказала, что если за 3 цикла не получится, то отменять, значит, дело не в мутации.

Но в случае наступления Б сказала однозначно колоть Клексан 0,4 сразу после положительного ХГЧ и контролировать гемостазиограмму и ОАК каждые 1-2 недели.

Вот какой вопрос в итоге:

1) как думаете, действительно мутация Лейден при нормальных показателях гемостазиограммы может становиться причиной неБ?

2) кто-нибудь принимал Вессел Дуэ Ф для улучшения имплантации? Помогло? Если да, то на какой цикл приёма?

Заранее благодарна всем, кто поделится опытом и знаниями!

www.babyblog.ru

Мутации гемостаза. Расшифровка. Под катом все - запись пользователя Оля Ш. (была Оляша-Котяша) (Olishka-S) в сообществе ЭКО - мама в категории Гемостаз (+ИГ и ЛИТы)

 

Фолиевая кислота и беременность

Фолиевая кислота - это необходимый элемент в синтезе ДНК и иммунных клеток, она необходима для правильного развития плаценты и нормального функционирования беременности.

Известно, что не у всех женщин метаболизм фолиевой кислоты проходит одинаково. Есть генетические факторы, когда присутствует дефект определенных генов, ответственных за синтез метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR 7211 и 7571, MTR 7581 и MTRR 7591) - ферментов, метаболизирующих фолиевую кислоту, необходимую для переработки гомоцистеинa в метионин (фолатный цикл).

Определение генетических факторов связанных с особенностями метаболизма фолиевой кислоты поможет уберечь будущего малыша от серьезных последствий.

Фолиевая кислота считается водорастворимым витамином, а потому её передозировка практически невозможна. К ней лояльно относятся даже противники химии и любых лекарственных препаратов, а потому отказываться от витамина В9 будущим родителям не стоит.

Гомоцистеин - это биологически-активное вещество, продукт распада определенной аминокислоты в организме человека. Повышенный уровень этого вещества (гипергомоцистеинемия) приводит к ряду физиологических патологий, среди которых и потеря эластичности артерий (атеросклероз), что может стать причиной сердечного приступа и инсульта, тромбоза артерий (атеротромбоз) и вен (венозный тромбоз). Причин гипергомоцистeинемии несколько:

- Нехватка витамина B в организме;

- Заболевания и общее состояние организма;

- Прием медикаментов;

- Факторы воздействия внешней среды.

Однако, есть и генетические факторы, когда присутствует дефект определенных генов, ответственных за синтез метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR 7211 и 7571, MTR 7581 и MTRR 7591) - ферментов, метаболизирующих фолиевую кислоту, необходимую для переработки гомоцистеинa в метионин (фолатный цикл).

Фолатный цикл представляет собой сложный каскадный процесс, контролируемый ферментами-производными фолиевой кислоты. Нарушение ферментов фолатного цикла (MTHFR, CBS, MTR, MTRR) приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме, который ведет к тромбофилии и другим нарушениям.

Как видно, нарушения в вышеперечисленных генах приводят к "неиспользованному" гомоцистеину и его повышенному уровню в крови. Если такие гены унаследованы от обоих родителей, то повышается вероятность того, что ребенок родится с врожденными проками развития.

Анализ наличия полиморфизмов в генах протромбина, фактора Лейдена и факторов свертывания крови - F2, F5, F7, F13A1, FGB, Серпин1 (PAI-1), ITGA2-a2, ITGB3-b

Венозные тромбозы, занимающие третье место по частоте сердечно-сосудистых заболеваний, могут быть обусловлены генетическими факторами, в частности, полиморфизмом в генах кодирующих аминокислотную последовательность белков: F2 - протромбина, а F5 - коагуляционного фактора 5 (фактора Лейдена) и других. Мутации этих генов часто встречаются в сочетании друг с другом.

Комплексное обследование "Тромбофилия" включает исследование 8 генетических полиморфизмов определяющих индивидуальную склонность к тромбофилии и тромбозам.

Дополнительные тесты включают исследования гемостаза - протромбин (ПТ) с МНО, АЧТВ, тромбинового времени ТТ, фибриногена, Антитромбина III, определение Д-димера, антитромбина 3, протеина С, протеина S, волчаночного антикоагулянта.

www.babyblog.ru

Тромбофилии - Кардиолог - сайт о заболеваниях сердца и сосудов

Тромбофилии - это состояния с повышенной свертываемостью крови, предрасполагающие к тромбозам. Они могут быть наследственными и приобретенными. Сейчас они распознаются чаще, чем раньше. 

Лейденская мутация и мутация гена протромбина

Активированный протеин С разрушает факторы Va и VIIIa и тем самым участвует в поддержании равновесия между свертывающей и противосвертываюшей системами. Точечная мутация белка фактоpa V (лейденская мутация) вызывает устойчивость фактора V к активированному протеину С. У гомозигот по лейденской мутации риск тромбозов повышен в 50—100 раз, а у гетерозигот — в 3—7 раз. Лейденская мутация чаще встречается у лиц европейского (особенно скандинавского) происхождения. Мутация гена протромбина G20210A тоже наследуется аутосомно-доминантно и вызывает повышение уровня протромбина в крови. Эта мутация чаше встречается у белых и повышает риск венозных тромбозов в 2,8 раза.

Насколько эти мутации повышают риск повторных венозных тромбозов и артериальных тромбозов, неясно. Показано, что лейденская мутация и мутация гена протромбина повышают риск артериальных тромбозов у молодых больных при наличии других факторов риска, в частности курения. Кроме того, эти мутации повышают риск венозных тромбозов во время беременности и на фоне приема пероральных контрацептивов. 

Лейденскую мутацию можно выявить по устойчивости плазмы к активированному протеину С, а также методами генодиагностики с помощью ПЦР.

Мутацию гена протромбина определяют методами генодиагностики.

Надежных данных о лечении больных с этими мутациями нет. Острый тромбоз лечится так же, как обычно. Основные вопросы вызывает продолжительность антикоагулянтной терапии. Здесь, как и всегда, требуется взвешивать риск и возможную пользу длительного приема антикоагулянтов. При бессимптомных мутациях следует проводить профилактику в ситуациях, сопровождающихся повышенным риском тромбоза.

Дефицит естественных антикоагулянтов — протеина С, протеина S и антитромбина III

Дефицит любого из этих факторов сопровождается повышенным риском венозных тромбозов. Все эти состояния наследуются аутосомно-доминантно, может наблюдаться в разной степени выраженное снижение их уровня или активности.

Протеин S служит кофактором протеина С при инактивации факторов свертывания Va и VIIIa. В плазме он частично связан с С4b-связывающим белком (белком острой фазы). Уровни протеинов С и S снижаются при ДВС-синдроме, воспалении, остром тромбозе и заболеваниях печени. Кроме того, их уровень может падать при беременности и приеме пероральных контрацептивов. Варфарин подавляет синтез протеинов С и S, поэтому определять их уровень на фоне приема варфарина нельзя. Назначение варфарина без прямых антикоагулянтов иногда вызывает варфариновый некроз кожи, преимущественно в местах отложения жира. В основе варфаринового некроза лежит более быстрое по сравнению с факторами свертывания истощение протеина С. Лечение заключается в отмене гепарина, назначении витамина К и переливании свежезамороженной плазмы для повышения уровня протеина С, а также во введении прямых антикоагулянтов.

Антитромбин III синтезируется в печени, а также эндотелиальными клетками; он инактивирует тромбин, факторы Ха и IХа. Гомозиготы по дефициту антитромбина III встречаются очень редко, они нежизнеспособны. Уровень антитромбина III снижается при ДВС-синдроме, сепсисе, заболеваниях печени, нефротическом синдроме, приеме пероральных контрацептивов, во время беременности. Поскольку гепарин оказывает свое действие через антитромбин III, при дефиците последнего возможна устойчивость к гепарину; при этом в ответ на введение гепарина АЧТВ не удлиняется. Выпускаются концентраты антитромбина III, которые можно использовать для временной коррекции его дефицита.

Гомоцистеинемия

Гомоцистеинемия — фактор риска венозных и артериальных тромбозов. В основе наследственной гомоцистеинемии могут лежать дефекты цистатионинсинтетазы или метилентетрагидрофолатредуктазы. Приобретенная гомоцистеинемия развивается при дефиците витамина В12, В6 и фолиевой кислоты, при курении, при почечной и печеночной недостаточности. Фолиевая кислота в дозе 0,5—5 мг/сут внутрь обычно позволяет снизить уровень гомоцистеина в крови, но влияет ли это на риск тромбозов, неизвестно.

Гепариновая тромбоцитопения

Гепариновая тромбоцитопения — это опасное, но часто недиагностируемое осложнение гепаринотерапии. В ее основе лежит образование антител (обычно IgG) к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4.

Тромбоцитарный фактор 4 — это цитокин, который обнаруживается в альфа-гранулах тромбоцитов. Образующиеся при гепариновой тромбоцитопении антитела способствуют тромбообразованию за счет активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток, а также образования тромбина, что ведет к тромбозу микроциркуляторного русла и крупных сосудов. При первом введении гепарина тромбоцитопения обычно развивается на 5—14-е сутки (сутки, когда начато введение гепарина, считаются нулевыми).

Диагноз гепариновой тромбоцитопении ставится при снижении числа тромбоцитов на 50% после начала гепаринотерапии или снижении их числа на 30% в сочетании с новым тромбозом на фоне лечения гепарином. Новый тромбоз на фоне лечения гепарином уже сам по себе с большой вероятностью указывает на гепариновую тромбоцитопению, однако этот признак не патогномоничен.

Гепариновая тромбоцитопения развивается у 3—5% больных, получающих нефракционированный гепарин. Низкомолекулярный гепарин вызывает ее намного реже. После отмены гепарина, если не назначены другие антикоагулянты, у 36—50% больных развиваются тромбозы (обычно в течение первого месяца). При подозрении на гепариновую тромбоцитопению следует исключить попадание гепарина в кровь больного, в частности не следует использовать покрытые гепарином катетеры и оставлять гепарин в катетере для сохранения его проходимости. Гепариновая тромбоиитопения может быть изолированной или же сопровождаться венозными и артериальными тромбозами, в том числе инсультами, тромбозами периферических артерий и инфарктами миокарда. К другим проявлениям гепариновой тромбоцитопении относятся артериальная гипотония, вызванная тромбозом надпочечниковой вены и инфарктом надпочечника, некрозы кожи в местах инъекций и венозная гангрена конечностей. В диагностике используется проба с агрегацией тромбоцитов под действием гепарина, реакция высвобождения серотонина и иммунный анализ на антитела к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает реакция высвобождения серотонина.

Лечение заключается в отмене гепарина и, в отсутствие противопоказаний, назначении других антикоагулянтов. Вначале используют прямые ингибиторы тромбина - лепирудин или аргатробан. Лепирудин действует дольше и выводится почками, а аргатробан — печенью. Целевое значение АЧТВ при лечении лепирудином составляет 45—60 с, аргатробаном — 42—84 с. Антидотов ни для того, ни для другого средства нет. Переливание тромбоцитарной массы может только усугубить ситуацию. После того как количество тромбоцитов превысит 100 000 мкл-1, можно в низких дозах назначить варфарин. Раннее назначение больших доз варфарина может привести к влажной гангрене конечностей. Продолжительность антикоагулянтной терапии зависит от локализации и других характеристик тромбоза. Какова должна быть длительность антикоагулянтной терапии в отсутствие тромбоза, неясно, однако, учитывая, что риск тромбоза наиболее велик в течение первого месяца, лечение следует проводить не менее этого срока. Аргатробан вызывает ложное повышение MHO, поэтому, если MHO не превышает 4, отменять аргатробан не следует. После отмены аргатробана MHO следует перепроверить в течение нескольких часов, чтобы убедиться, что оно находится в диапазоне от 2 до 3.

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром характеризуется появлением в крови антифосфолипидных антител. Клиническое значение имеют антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт. Этот синдром может быть первичным, но чаше встречается при других аутоиммунных заболеваниях. Он может вызывать привычный аборт, венозные и артериальные тромбозы. Иногда при антифосфолипидном синдроме отмечается тромбоцитопения. Антитела к кардиолипину могут быть класса IgG, IgM и IgA, их определяют количественно с помощью ИФА. Титр антител класса IgG коррелирует с риском тромбоза. Волчаночный антикоагулянт увеличивает время свертывания крови в реакциях с тромбопластином. Риск тромбозов при этом повышается примерно в 5 раз. При тромбозе на фоне волчаночного антикоагулянта показана длительная вторичная профилактика с помощью варфарина. При этом MHO должно быть высоким (около 3), поскольку риск повторных тромбозов при этом ниже, чем при обычном терапевтическом уровне MHO от 2 до 3. Другой способ контроля антикоагулянтной терапии — поддерживать MHO таким, чтобы уровни факторов II и X составляли 20—30% исходного. При привычных абортах назначают аспирин и низкомолекулярный гепарин во время беременности.

Злокачественные новообразования  

Злокачественные новообразования часто сопровождаются повышением свертываемости крови. При идиопатическом тромбозе глубоких вен ног следует исключить злокачественные новообразования, наиболее вероятные для данного возраста и пола.

Другие причины

В настоящее время изучаются такие причины повышения свертываемости крови, как повышение уровня фактора VIII, нарушение системы фибринолиза (дефицит плазминогена и тканевого активатора плазминогена), дисфибриногенемии и полиморфизм фактора XIII. Наши представления о тромбофилиях расширяются. Выявление тромбофилии в некоторых ситуациях влияет на лечебную тактику (например, при гепариновой тромбоцитопении и антифосфолипидном синдроме). Об этих состояниях следует думать при идиопатическом тромбозе глубоких вен, тромбозах в молодом возрасте, необычной локализации тромбоза, рецидивирующих тромбозах, а также при тромбозах в семейном анамнезе.  


Литература:

Б.Гриффин, Э.Тополь «Кардиология» Москва, 2008
 


Рекомендуем: Современная медицина становится все более технологичной. Медицинское обрудование постоянно совершенствуется. Чтобы не отстать от прогресса, покупайте медицинское оборудование в России на сайте http://medbuy.ru/

cardiolog.org

Гетерозиготная мутация что это значит при беременности

Мутация Лейдена

Лейденовская мутация – это изменение одного или двух (гетеро-, гомозигота) участков в гене, кодирующем активность V фактора свертывания крови, проакцелерина. В результате F5 становится устойчивым к воздействию протеина С – естественного антикоагулянта, нарушаются противотромботические механизмы крови и организм находится в постоянной тромботической готовности.

Мутация Лейдена – самая распространенная причина наследственной склонности к тромбозам, инфарктам, инсультам и акушерским осложнениям у людей европеоидной расы. Патология названа в честь города Лейден (Голландия), где впервые был описан механизм ее возникновения.

Почему вы узнали о мутации Leiden только сейчас

Нечувствительность к протеину С сразу у нескольких членов одной семьи впервые выявлена шведским ученым Б. Дальбеком в 1993, а детально описана голландским профессором Р. Бертиной в 1994 году. Открытие внесло коррективы в диагностику нарушений гемостаза и акушерских осложнений – теперь любой случай тромбоза или патологии беременности в анамнезе врачи связывают с возможной тромбофилией. Согласно данным последних исследований, полиморфизм гена F5 – главная причина генетической тромбофилии у 5-8% населения Земли. Его распространенность варьируется в зависимости от региона: достигает 15% у жителей Греции, Швеции, Ливана и практически не встречается в Африке, Азии, Гренландии и отдельных районах Северной Америки.

Что такое фактор V

F5, проакцелерин, фактор Лейдена – это молекула белка, В-глобулин, которая образуется в печени человека, циркулирует в крови и участвует в каскаде свертывания.

Благодаря F5 фактор 10 прикрепляется к тромбоциту и активирует протромбин. Также проакцелерин играет важную роль в инактивации комплекса протромбиназы: в норме молекула фактора V разрушается протеином С, после чего протромбиназный комплекс распадается.

Как мутация Лейдена влияет на тромбообразование

При Leiden-мутации в клетке ДНК, кодирующей фактор 5, происходит замена белка-нуклеотида гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A). Изменяется порядок аминокислот в составе «готового» F5 – в 506 положении глутамин сменяет аргинин.

В результате повреждается одно из 3 мест расщепления фактора V, и он теряет чувствительность к воздействию естественного антикоагулянта, протеина С. Действие F5 длится дольше обычного, из-за чего кровь становится излишне вязкой. Нарушается система комплекса протромбиназы, высвобождается больше тромбина и возрастает риск тромбоза.

Вероятность тромбоэмболического события увеличивается с возрастом и при сочетании Лейденовской с мутациями других генов гемостаза – протромбина, протеинов С и S. В развитии тромбозов у носителей полиморфизма фактора V играет роль и ряд других факторов: беременность, прием гормонов, климактерический период, травмы, инфекционные болезни, хирургические операции.

Когда надо сдать анализ на мутацию Лейдена

Признаки и симптомы

Полиморфизм фактора 5 Leiden – генетически детерминированное заболевание. Патология присутствует у человека с рождения, но дает о себе знать только в зрелом возрасте или под воздействием «провоцирующих» факторов – травмы, длительной иммобилизации во время болезни или после операции, при наступлении беременности. До этого момента клинические проявления носительства мутации обычно отсутствуют.

Лейденская мутация – самое значимое нарушение гемостаза, приводящее организм в предтромботическое состояние. При подозрении на тромбофилию анализ на фактор V является приоритетным. В зоне особого риска находятся пациентки с рецидивирующими тромбозами и невынашиванием беременности.

Почему мутация Лейдена опасна для беременных женщин

Во время беременности в организме включается адаптивный механизм: физиологическая гиперкоагуляция, которая нарастает с каждым триместром и достигает максимума в момент родов. Так срабатывает «программа защиты» от массивной кровопотери после родоразрешения.

Но для носительницы полиморфизма гена F5 этот процесс становится патологическим и может привести к тяжелым осложнениям. Уже доказано, что мутация Лейдена – главная причина:

75% случаев невынашивания беременности, синдромов потери плода; 90% случаев ПОНРП, преждевременной отслойки плаценты; 75% случаев резкого подъема уровня артериального давления и поздних токсикозов, а также внутриутробной задержки роста плода, самопроизвольного аборта на сроках как до 12, так и до 20 недель беременности, неудач ЭКО, преждевременных родов, синдрома системного воспалительного ответа. Акушерские осложнения можно предупредить, если на этапе планирования, и даже во время беременности обратиться к квалифицированному врачу гемостазиологу, который назначит поддерживающую антикоагулянтную терапию.

Полиморфизм гена фактора V: лечится или нет

«Поправить» дефектный ген в молекуле ДНК невозможно, но гемостазиологи предлагают, как вариант, предупредить осложнения тромбофилии профилактическими мерами. Медикаментозная терапия при мутации Лейдена назначается, исходя из прогнозируемого по результатам анализа риска тромбозов:

  1. Гетерозиготная мутация (дефектный 1 из двух аллелей гена проакцелерина) имеет более благоприятный прогноз. В этом случае антикоагулянты назначаются только при беременности, перед планируемой операцией, при серьезных травмах и приеме ЗГТ. Риск тромбоза при гетерозиготной форме МLeiden повышен в 7 раз, при беременности – в 15 раз.
  2. Гомозиготная форма (повреждены оба аллеля) или комбинация Лейденской с мутацией гена F2, протеинов-антикоагулянтов С и S является показанием для перманентной, постоянной противотромботической терапии. У носителей гомозиготного полиморфизма F5 или мультигенной тромбофилии вероятность тромбоза в 20, 80, 100 раз выше (в зависимости от количества дефектных генов) по сравнению со здоровым человеком.

Обследование и сопровождение пациентов с мутацией Лейдена проводят в МЖЦ на Таганской – профильной клинике под руководством Татьяны Владимировны Кузнецовой, профессоров Александра Давидовича Макацария и Виктории Омаровны Бицадзе. На базе нашей Научной лаборатории патологии гемостаза вы сможете сдать анализ на мутацию в гене FV Leiden, который позволит определить риск тромбофилии и подобрать оптимальную противотромботическую терапию.

акушер-гинеколог, гемостазиолог, профессор, доктор медицинских наук, эксперт международного уровня по проблемам тромбозов и нарушений свертывания крови

Мутации гемостаза при беременности

Здравствуйте, нахожусь на 5,5 неделе беременности после ЭКО, сдала анализ на мутации гемостаза и вот какие результаты: PAI-1(-675 5g/4g) в гетерозиготной форме, ITGA2 (807 С больше T) в гетерозиготной форме, F13A1(103 G больше T) в гетерозиготной форме, MTHFR (1298 A больше C) в гомозиготной форме, MTRR (66 A больше G) в гомозиготной форме. АФС нет, коагулограмма на данный момент была в норме. Гомоцистеин 7,но продолжаю снижать фолатами.Была уже одна замершая беременность на 8 неделе. Подскажите пожалуйста как быть дальше? Нужно ли колоть низкомоллекулярные гепарины и в какой дозе? В нашем городе нет гематолога, обратиться с этим вопросом не к кому (спасибо вам большое за ваш труд!

На сервисе СпросиВрача Вы можете задать вопрос гематологу по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!

Здравствуйте!
Согласно данным вам необходимо регулировать фолатный цикл приёмом Фолиевой кислоты.
Коагулограмму сдавали на фоне беременности?
Если да, то на данный момент нет оснований для назначения гепаринов.

Выявленные тромбофилии требуют лечения при определённых показаниях, которых у вас нет (коагулограмма в норме, тромбозов ни у кого не было).

Мутация Лейдена (гетерозиготный тип)

Девочки, кто выносил и родил или сейчас носит беременность с этой мутацией, вопрос к вам: какие препараты и в какой дозе вам назначали для профилактики тромбофилии во время беременности? Буквально 2 дня назад узнала, что у меня эта мутация, была у двух врачей, мнения разделились, пытаюсь понять, кто из врачей ближе к истине.

У меня такая мутация + гетерозиготные мутации фолатного цикла, но я об этом не знала и выносила без лечения, правда в 25 лет — у молодых часто всё прокатывает)

Татьяна, спасибо) Посту 2 года. Ту беременность доносила и родила без препаратов. Эта уже вторая))

Супер! Эт я оставила комментарий для тех, кто позже будет читать) А как у Вас было с анализами? Сдавали коагулограмму, гомоцистеин, д-димер?

Кстати, о возрасте: первую дочь родила в 33 (по акушерским меркам почти пенсия). Сейчас 35

Очень жаль, что у вас произошла такая ситуация. Я не гематолог, но судя по тем данным, которые я нашла, гетерозиготный F2 относится к низкой степени риска, остальные факторы или их сочетания вообще не рассматриваются. Вы сдавали мутации из-за изменений в коагулограмме во время беременности или по какой-то другой причине? Ключевое значение имеет уровень антифосфолипидных антител и гомоцистеина. Что касается показателей частоты антенатальной гибели плода или отслойки плаценты, принимаемая терапия никак не влияет на исход беременности. Грубо говоря, сколько бы гепарина вы не получали, это никак не отразилось бы на вероятности возникновения отслойки. Но во всех публикациях особо подчеркивается «отслойка нормально расположенной плаценты». Разумеется, врачам проще сказать: а, да у нее тромбофилия, чего тут еще ждать? Но это не значит, что ваша ситуация действительно с ней связана. По-хорошему, нужно было делать гистологическое исследование плаценты после кесарева, оценивать данные по предлежания плаценты, состоянию кровотока в маточных артериях во втором триместре, ну и ваши физиологические кондиции (был ли гестоз, преэклампсия и т.д).

Гетерозиготная мутация что это значит при беременности

При гетерозиготном наследовании гены происходят от двух родительских клеток для размножения и присутствуют у животных, людей и растений. Существует несколько примеров гетерозиготных генов, включая полное доминирование, совместное доминирование и гетерозиготные мутации.
Что такое гетерозиготные гены?

Во всех диплоидных организмах, которые содержат два набора хромосом, термин гетерозиготный означает, что индивидуум, образованный из двух родительских клеток, имеет два разных аллеля для одного специфического признака. Хромосомы содержат аллели в качестве специфического признака ДНК или гена. Вы наследуете аллели от обоих родителей, в случае людей, половину от своей матери и половину от своего отца.

То же самое происходит у животных и растений. Клетки содержат наборы из двух гомологичных хромосом, что означает, что наборы появляются в одинаковом положении для одного и того же признака на каждой паре хромосом. Гомологичные хромосомы имеют одинаковую генетическую структуру, но аллели могут различаться, чтобы определить, какие признаки выражены в клетке.

Что такое гетерозиготная черта?

Гетерозиготный признак — это когда два ряда хромосом находятся в одной области, поскольку аллели отличаются друг от друга. Один означает черту от матери, а другой — от отца, но оба не совпадают. Например, если у матери коричневые волосы, а у отца светлые, доминирующая черта одного из родителей будет контролировать черту или цвет волос ребенка.

Какие доминантные и рецессивные черты?

Когда два аллеля отличаются по своим соответствующим хромосомам от каждого родителя, они могут иметь доминантные или рецессивные гены или признаки. Доминирующей чертой является та, которую вы можете увидеть или заметить, например, внешний вид, или это может быть черта, вызывающая привычку, например, грызть ногти. Гетерозиготный рецессивный признак в этом случае маскируется гетерозиготным доминантным признаком, поэтому он не будет рассматриваться как доминирующий признак. В случае, когда доминанта полностью маскирует рецессивную черту, это называется полным доминированием.

Что такое неполное доминирование?

В случае неполного доминирования один гетерозиготный аллель является доминантным, а другой — рецессивным, однако доминирующий признак лишь частично маскирует рецессивный признак. Вместо этого создается другой фенотип, который представляет собой комбинацию фенотипов обоих аллелей. Например, если один родительский человек имеет темный оттенок кожи и темные волосы, а другой имеет очень светлую кожу и светлые волосы, случай неполного доминирования может быть, когда у ребенка средний тон кожи, который представляет собой смесь обоих родительские черты.

Что такое совместное доминирование?

В случае совместного доминирования в генетике оба гетерозиготных аллеля полностью экспрессируются в фенотипе от обоих родителей. Это можно увидеть, изучив группы крови потомства. Если один из родителей имеет группу крови A, а другой родитель имеет группу крови B, ребенок будет иметь группу крови с доминированием AB. В этом случае каждый из двух различных типов крови полностью выражен и одинаково выражен, чтобы быть доминантным.

Что такое гомозиготный?

Гомозиготный по сути является противоположностью гетерозиготного. У человека с гомозиготным признаком есть аллели, которые очень похожи друг на друга. Гомозиготы производят только гомозиготное потомство. Потомство может быть гомозиготным доминантным, выраженным как RR, или они могут быть гомозиготным рецессивным, выраженным как rr для признака.

Гомозиготные особи могут не иметь как рецессивных, так и доминантных признаков, выраженных как Rr. Как гетерозиготное, так и гомозиготное потомство могут родиться от гетерозиготы. В этом случае у потомства могут быть доминантные и рецессивные аллели, которые выражаются в полной доминантности, неполной доминантности или даже совладении.

Что такое дигибридный крест в генетике?

Дигибридный крест создается, когда два родительских организма отличаются по своим двум признакам. Родительские организмы имеют разные пары аллелей для каждого признака. У одного из родителей есть гомозиготные доминантные аллели, а у другого — противоположность, как у гетерозиготных рецессивов. Это делает каждого родителя полной противоположностью от другого. Все потомство, которое вырабатывается двумя родительскими организмами, являются гетерозиготными по всем специфическим признакам. Все потомки имеют гибридный генотип и выражают доминантные фенотипы для каждого признака.

Например, рассмотрите дигибридный крест в семенах, где две изучаемые черты — форма и цвет семени. Одно растение является гомозиготным по доминирующим признакам формы и цвета, представленным как (YY) для желтого цвета семян и (RR) для круглой формы семян. Генотип (YYRR). Другое растение противоположно и имеет гомозиготные рецессивные черты, такие как зеленый цвет семян и морщины в форме семян, выраженные как (yyrr). Когда эти два растения скрещиваются, все результаты становятся гетерозиготными для желтого в качестве цвета семян и круглыми в виде формы или (YrRr). Это верно для первого потомства или поколения F1 всех гибридных скрещенных растений из тех же двух родительских растений.

Поколение F2, которое присутствует, когда растения самоопыляются, является вторым поколением, и все растения имеют вариации формы и цвета семян. В этом примере около 9/16 растений имеют желтые семена с морщинистой формой. Приблизительно 3/16 получают зеленый цвет в качестве цвета семени и округлый как форму. Приблизительно 3/16 получают семена желтого цвета и морщинистой формы, а оставшиеся 1/16 получают семена зеленого цвета с морщинистой формой. В результате поколение F2 демонстрирует четыре фенотипа и девять генотипов.

Что такое моногибридный крест в генетике?

Моногибридный генетический крест сосредоточен вокруг только одного признака, который отличается у двух родительских растений. Оба родительских растения являются гомозиготными по изучаемому признаку, хотя имеют разные аллели для этих признаков. Один из родителей является гомозиготным рецессивным, а другой — гомозиготным доминантным по той же характеристике. Так же, как в дигибридном скрещивании растений, поколение F1 будет все гетерозиготным в моногибридном скрещивании. В поколении F1 наблюдается только доминантный фенотип. Но поколение F2 будет составлять 3/4 доминирующего фенотипа и 1/4 наблюдаемого рецессивного фенотипа.

Что такое гетерозиготные мутации?

Генетические мутации могут происходить в хромосомах, которые постоянно изменяют последовательность ДНК, поэтому она отличается от последовательности у большинства других людей. Мутации могут быть такими же большими, как сегмент хромосом с несколькими генами, или такими же маленькими, как одна пара аллелей. В мутации наследственности, мутация наследуется и остается с человеком в каждой клетке своего тела на протяжении всей своей жизни.

Мутации происходят, когда яйцеклетка и сперматозоид объединяются, и оплодотворенная яйцеклетка получает ДНК от обоих родителей, у которых полученная ДНК имеет генетическую мутацию. В диплоидных организмах мутация, происходящая только в одном аллеле гена, является гетерозиготной мутацией.

Генные мутации и влияние на здоровье и развитие

Каждая клетка в организме человека зависит от тысяч белков, которые должны появляться в нужных областях, чтобы выполнять свою работу и способствовать здоровому развитию. Мутация гена может помешать правильному функционированию одного или нескольких белков, а также вызвать нарушение функционирования белка или его отсутствие в клетке. Эти вещи, которые совпадают с генетическими мутациями, могут нарушить нормальное развитие или вызвать заболевание в организме. Это часто называют генетическим заболеванием.

В случае серьезных генетических мутаций эмбрион может даже не выжить достаточно долго, чтобы достичь рождения. Это происходит с генами, которые необходимы для развития. Очень серьезные генные мутации будут несовместимы с жизнью, поэтому эмбрион не доживет до рождения.

Гены не вызывают заболевания, но генетическое нарушение может привести к тому, что ген не сможет функционировать должным образом. Если кто-то говорит, что у человека плохие гены, это на самом деле случай дефектного или мутировавшего гена.

Каковы различные типы генных мутаций?

Ваша последовательность ДНК может быть изменена семью различными способами, что приведет к мутации гена.

Миссенс-мутация — это изменение одной базовой пары ДНК. Это приводит к замене одной аминокислоты на другую в белке гена.

Нонсенс-мутация — это изменение пары оснований ДНК. Он не заменяет одну аминокислоту другой, но вместо этого последовательность ДНК будет преждевременно сигнализировать клетке о том, что она перестает производить белок, что приводит к укороченному белку, который может функционировать неправильно или вообще не функционировать.

Мутации вставки изменяют количество оснований ДНК, потому что они добавляют дополнительный кусок ДНК, который не принадлежит. Это может привести к неправильной работе белка гена.

Мутации удаления являются противоположностью мутации вставки, поскольку есть часть ДНК, которая удаляется. Делеции могут быть небольшими, если затронуты только несколько пар оснований, или они могут быть большими, когда весь ген или соседние гены удалены.

Дублирующая мутация — это когда часть ДНК копирует себя один или несколько раз, что приводит к неправильному функционированию белка, полученного в результате мутации.

Мутации смены кадров происходят, когда рамка считывания гена изменяется из-за потери или добавления изменений в основе ДНК. Рамки считывания содержат группы из трех оснований с каждым кодом для одной аминокислоты. Мутация сдвига кадров смещает группы из трех и изменяет коды аминокислот. Белок в результате этого действия обычно нефункциональный.

Повторите мутации расширения, когда нуклеотиды повторяются несколько раз подряд. Это в основном увеличивает количество повторений короткой ДНК.

Что такое сложный гетерозигот?

Составная гетерозигота возникает, когда есть два мутантных аллеля, по одному от каждого родителя, в парах генов в одном и том же месте. Оба аллеля имеют генетические мутации, но каждый аллель в паре имеет разные мутации. Это называется сложным гетерозиготом или генетическим соединением, которое включает обе пары аллелей в одной области хромосомы.

Каковы некоторые примеры окраски у собак?

В качестве гетерозиготного примера, каждая собака несет набор из двух аллелей в одном месте на хромосоме по своим признакам. Чаще всего один является рецессивным, а другой — доминантным, и доминирующий цвет будет отображаться для окраса шерсти щенков как фенотип. Посмотрите на лабрадор ретриверов и их доминирующие цвета, где доминирующий цвет — черный, а рецессивный — шоколад.

Доминирующие признаки выражены заглавными буквами, а рецессивные признаки выражены строчными буквами для генотипа. Например, собака с генотипом BB имеет два доминантных аллеля, и она будет экспрессировать только B, так как оба являются доминантными. Собака с Bb в качестве генотипа будет экспрессировать B, так как B является доминантным, а b рецессивным. Генотип bb, причем оба являются рецессивными, будет единственным генотипом, который выражает цвет b.

Гетерозиготный ген PAI-1 и беременность

Похожие и рекомендуемые вопросы

Поиск по сайту

Что делать, если у меня похожий, но другой вопрос?

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос , или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос , и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту . Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях .

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 48 направлениям: аллерголога , анестезиолога-реаниматолога , венеролога , гастроэнтеролога , гематолога , генетика , гинеколога , гомеопата , дерматолога , детского гинеколога , детского невролога , детского уролога , детского хирурга , детского эндокринолога , диетолога , иммунолога , инфекциониста , кардиолога , косметолога , логопеда , лора , маммолога , медицинского юриста , нарколога , невропатолога , нейрохирурга , нефролога , онколога , онкоуролога , ортопеда-травматолога , офтальмолога , педиатра , пластического хирурга , проктолога , психиатра , психолога , пульмонолога , ревматолога , рентгенолога , сексолога-андролога , стоматолога , уролога , фармацевта , фитотерапевта , флеболога , хирурга , эндокринолога .

Мы отвечаем на 97% вопросов.

pro-serdze.ru

Геномика и ее роль в профилактике осложнений зачатия и беременности

Выяснение своего генома может помочь эффективно предотвратить развитие патологических состояний у носителей соответствующих генов.

 

 

Тромбофилия

Тромбофилией  - склонность к развитию тромбов (кровяных сгустков в сосудах). Тромбофилия может угрожать жизни, если тромб запирает кровоток; бывает наследственной и приобретенной (возникая при хирургических операциях, ожирении, беременности, приеме гормональных контрацептивов, вследствие долгого периода неподвижности). У многих людей с тромбофилией нет никаких симптомов, или эти симптомы проходят незамеченными, поскольку тенденция к тромбофилии недостаточно сильно выражена. Тромбофилия сопряжена с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз)). Есть генные маркеры наследственных тромбофилий, это:

·         мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (приводит к нарушениям обмена веществ, высокий риск увеличения вещества гомоцистеин в крови),

·         лейденская мутация и

·        мутация гена протромбина G20210A.

Один или несколько этих маркеров очень часто встречаются у пациенток с привычным невынашиванием беременности (в 4-5 раз чаще по сравнению с женщинами, не имеющими таких проблем).

Первая мутация широко распространена в популяции. В гомозиготоном состоянии она встречается у 10—12%, а в гетерозиготном — у примерно 40% людей европейской расы. Существуют значительные межрасовые и межэтнические различия. Чаще всего ген встречается у европейцев, реже всего — у чернокожих африканцев, и аборигенов Австралии и Шри-Ланки.

В Европе наименьшая частота такого гена обнаруживается у скандинавов, а наибольшая — у южан (жителей Средиземноморья).

Высокая частота этой генной мутации, что ее носители могли иметь определенные преимущества в естественном отборе. Существует гипотеза, что во время голода снижение активности данного фермента помогает сберечь нужные организму вещества для жизненно важного синтеза ДНК и РНК. Согласно другой гипотезе, носители мутантного гена имеют меньшую вероятность заболевания раком толстой кишки, в результате чего частота мутации в популяции может постепенно возрастать.

Наличие данной мутации в сочетании с особенностями питания приводит к предрасположенности к развитию дефектов нервной трубки у плода. Однако адекватное поступление фолиевой кислоты в организм беременной препятствует развитию таких дефектов.

Женщины с такой генной мутацией склонны к развитию витаминодефицитного состояния по фолиевой кислоте, у них выше риск развития нефропатии, отслойки плаценты, задержки роста плода, антенатальной смерти плода. Добавление фолиевой кислоты в рацион значительно снижает риск развития осложнений беременности.

У лиц с тяжелыми дефицитами фермента, связанными с данной генной мутацией, часто обнаруживаются психические нарушения, отвечающие на терапию фолиевой кислотой. Поэтому существует гипотеза, что такой вариант данного гена связан с повышенным риском развития шизофрении, тяжелых депрессивных нарушений и других психозов (особенно в сочетании с другими факторами риска).

 

 

Лейденская мутация

Лейденская мутация связана с изменениями в гене свертываемости крови. Гетерозиготными носителями этой мутации являются в среднем 4—6% европейского населения. Случаи гомозиготного носительства лейденской мутации (измененный ген на обеих первых хромосомах), к счастью, встречаются крайне редко.

Без V фактора свертывание крови происходит очень медленно, а свойственный данной мутации чрезмерно активный V-фактор ускоряет свертывание в десятки тысяч раз. Недостаточное образование инактивированного фактора V приводит к тому, что в организме возникают условия, способствующие гиперактивации протромбиназного комплекса, что может приводить к развитию тромбоза.

В обычном состоянии у носителя лейденской мутации может и не быть тромбозов. Тромбозы развиваются при наличии дополнительных факторов риска: беременности, приема гормональных контрацептивов, повышения уровня гомоцистеина, мутаций MTHFR и гена протромбина, антифосфолипидных антител. Кроме того, сочетание лейденской мутации с мутацией гена протромбина G20210A встречается чаще, чем этого можно было бы ожидать при случайном распределении. Все это указывает на важность достаточно полного обследования пациента при подозрении на наличие тромбофилического состояния. Наличие лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности. Чаще всего у женщин с лейденской мутацией обнаруживаются тромбозы в плаценте, что и является причиной повышенного риска развития всех вышеперечисленных осложнений. Для профилактики еще до наступления беременности надо начинать прием малых доз аспирина, и подкожные инъекции малых доз препаратов гепарина (нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов). Такое лечение является безопасным для плода и позволяет резко снизить шансы неблагоприятного исхода беременности.

 

 

Парадоксальным образом, у носителей лейденской мутации частота успеха подсадок зародышей при ЭКО примерно в 2 раза выше, чем среди пациенток, не являющихся носителями данной мутации. Эти любопытные данные указывают на то, что, несмотря на повышенную вероятность развития осложнений, фертильность пациенток с лейденской мутацией (вероятность наступления беременности в каждом цикле) может быть выше. Это может быть одним из объяснений того, почему данная мутация так распространилась в популяции после своего появления около 20 тысяч лет назад. Эффективное тромбирование сосудов в месте имплантации может быть важным условием успеха самых первых этапов взаимодействия зародыша со слизистой оболочкой матки. Кстати, именно поэтому избыточная гипокоагуляция не рекомендуется в дни подсадки зародышей и в предполагаемые дни имплантации при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с тромбофилией.

 

 

Мутация гена протромбина G20210A

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется тем, что у человека обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина; его уровень может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Гетерозиготными носителями мутации гена являются 2-3% представителей европейской расы. Гомозиготный вариант мутации является очень редкой находкой. Среди африканцев и представителей монголоидной расы данная мутация встречается очень редко. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена.

 

www.besplodia.net


Смотрите также